The evidence for hippocampal long-term potentiation as a basis of memory for simple tasks

Long-term potentiation (LTP) is the enhancement of postsynaptic responses for hours, days or weeks following the brief repetitive afferent stimulation of presynaptic afferents. It has been proposed many times over the last 30 years to be the basis of long-term memory. Several recent findings finally supported this hypothesis: a) memory formation of one-trial avoidance learning depends on a series of molecular steps in the CA1 region of the hippocampus almost identical to those of LTP in the same region; b)hippocampal LTP in this region accompanies memory formation of that task and of another similar task. However, CA1 LTP and the accompanying memory processes can be dissociated, and in addition plastic events in several other brain regions(amygdala, entorhinal cortex, parietal cortex) are also necessary for memory formation of the one-trial task, and perhaps of many others.

A potenciação de longa duração (LTP) é o aumento de respostas pós-sinápticas durante horas, dias ou semanas após a breve estimulação repetitiva de aferentes pre-sinápticos. Foi proposto durante 30 anos ser a base da memória de longa duração. Vários achados recentes finalmente apoiaram esta hipótese: a) a formação da memória de esquiva inibitória adquirida numa sessão depende de uma cadeia de processos moleculares na região CA1 do hipocampo quase idêntica à da LTP nessa mesma região; b) LTP hipocampal nessa região acompanha a formação da memóría dessa tarefa e de outra semelhante. No entanto, a LTP de CA1 e os processos de memória podem ser dissociados e, fora disso, processos plásticos em outras regiões cerebrais (amígdala, córtex entorrinal, córtex parietal) também são necessários para a formação da memória da tarefa de uma sessão e talvez de muitas outras.

The extinction of conditioned fear: structural and molecular basis and therapeutic use

OBJECTIVE: Through association, a large variety of stimuli acquire the property of signaling pleasant or aversive events. Pictures of a wedding or of a plane disaster may serve as cues to recall these events and/or others of a similar nature or emotional tone. Presentation of the cues unassociated with the events, particularly if repeated, reduces the tendency to retrieve the original learning based on that association. This attenuation of the expression of a learned response was discovered by Pavlov 100 years ago, who called it extinction. In this article we review some of the most recent findings about the behavioral and biochemical properties of extinction. RESULTS AND DISCUSSION: It has been shown that extinction is a new learning based on a new link formed by the cues and the absence of the original event(s) which originated the first association. Extinction does not consist of the erasure of the original memory, but of an inhibition of its retrieval: the original response reappears readily if the former association is reiterated, or if enough time is allowed to pass (spontaneous recovery). Extinction requires neural activity, signaling pathways, gene expression and protein synthesis in the ventromedial prefrontal cortex and/or basolateral amygdala, hippocampus, entorhinal cortex and eventually other areas. The site or sites of extinction vary with the task. CONCLUSIONS: Extinction was advocated by Freud in the 1920's for the treatment of phobias, and is used in cognitive therapy to treat diseases that rely on conditioned fear (phobias, panic, and particularly posttraumatic stress disorder). The treatment of learned fear disorders with medications is still unsatisfactory although some have been shown useful when used as adjuncts to behavioral therapy.

OBJETIVO: Muitos estímulos podem adquirir características prazerosas ou aversivas por meio da formação de associações. Fotografias de um casamento ou de um acidente aeronáutico podem servir como dicas para lembrar esses eventos e outros de natureza ou caráter emocional semelhante. Porém, sabe-se que a apresentação repetida de uma dica na ausência do estímulo ao qual está associada reduz a probabilidade de expressão da memória em questão. Este fenômeno de atenuação foi descoberto por Pavlov há quase 100 anos, recebendo o nome de extinção. Neste artigo de revisão, comentamos alguns dos achados mais recentes a respeito das propriedades comportamentais e bioquímicas do processo de extinção de memórias. RESULTADOS E DISCUSSÃO: Tem sido demonstrado que a extinção não envolve esquecimento, mas a inibição da expressão da memória original juntamente com um novo aprendizado, que inclui a formação de uma relação entre a dica e a ausência do estímulo que originou a primeira associação. De fato, a memória original reaparece rapidamente após a re-exposição ao estímulo adequado ou, simplesmente, com o passar do tempo (recuperação espontânea). A extinção requer atividade neural, diferente vias de sinalização neuronal, incluindo a expressão de genes e a síntese de proteínas, em diferentes áreas do cérebro. Estas variam com a tarefa, mas distintos estudos sugerem que tanto o córtex pré-frontal medial como o córtex entorrinal, a amígdala basolateral, hipocampo entre outras áreas desempenham um papel fundamental neste processo. CONCLUSÕES: Nos anos 20 do século XX, Freud recomendou a utilização de terapias baseadas na extinção para o tratamento de fobias. Hoje, a extinção é utilizada na terapia cognitiva de distintas desordens, incluindo o pânico e o estresse pós-traumático. Ainda que alguns medicamentos tenham demonstrado sua eficácia como coadjuvantes na terapia comportamental do medo aprendido, a resposta destes pacientes ao tratamento farmacológico ainda...

A link between the hippocampal and the striatal memory systems of the brain

Ao longo dos anos, têm-se identificado dois sistemasprincipais de memória (Squire 1992): o sistema das memórias declarativas, que está sob o controle do hipocampo e estruturas relacionadas do lobo temporal e o sistema das memórias procedimentais ou memórias para hábitos, que está sob controle do corpo estriado e suas conexões. Porém, quase todas as tarefas de aprendizado utilizadas para estudar a formação de memórias em animais envolvem a realização ou a supressão de movimentos e, se bem aprendidas poderia interpretar-se que essas memórias se converteram em um hábito. Sabe-se que os processos envolvidos na formação de memórias mudam na medida em que a associação original torna-se fortalecida através do treinamento. Será que esta mudança também envolve a passagem de um sistema de memória para outro? Aqui nós iremos comentar a respeito 1) do aprendizado reverso na tarefa do labirinto aquático de Morris (LAM), na qual o componente declarativo da tarefa muda, mas o componente procedimental (nadar para um lugar seguro) persiste e precisa ser re-associado a um grupo distinto de dicas espaciais e 2) a respeito de uma série de observações relacionadas com a tarefa de esquiva inibitória que indicam que os sistemas neurais envolvidos no processamento mnemônico mudam na medida em que o aprendizado original é reforçado.

The transition from memory retrieval to extinction

A retenção das memórias é avaliada através da sua expressão. A expressão do traço mnemônico é iniciada freqüentemente pelo estímulo condicionado (CS); porém, como definido por Pavlov, a apresentação apenas do CS induz extinção. A esquiva inibitória de apenas uma sessão (IA) é um paradigma de condicionamento ao medo muito utilizado, no qual o CS é a parte segura da caixa de treinamento (plataforma), o estímulo incondicionado (US) é um choque aplicado nas patas do animal quando o mesmo desce da plataforma e a resposta condicionada é permanecer na área segura. Na IA, a expressão da memória é medida na ausência do US, sendo definida como a latência para descer da área segura. A extinção é instalada no momento da primeira sessão de teste, tal como fica claramente demonstrado pelo fato de que várias drogas, entre elas inibidores de síntese protéica, de PKA e de ERK e antagonistas dos receptores NMDA, impedem a extinção quando administrados no hipocampo ou na amígdala basolateral no momento da primeira sessão de teste, mas não mais tardiamente. Alguns, mas não todos os sistemas moleculares requeridos para a extinção, também são ativados pela expressão das memórias, fortalecendo a hipótese de que mesmo que a expressão seja comportamental e bioquimicamente necessária para a ocorrência da extinção, este último processo constitui um novo aprendizado, secundário a expressão do traço original.

Short- and long-term memory: differential involvement of neurotransmitter systems and signal transduction cascades

Since William James (1890) first distinguished primary from secondary memory, equivalent to short- and long-term memory, respectively, it has been assumed that short-term memory processes are in charge of cognition while long-term memory is being consolidated. From those days a major question has been whether short-term memory is merely a initial phase of long-term memory, or a separate phenomena. Recent experiments have shown that many treatments with specific molecular actions given into the hippocampus and related brain areas after one-trial avoidance learning can effectively cancel short-term memory without affecting long-term memory formation. This shows that short-term memory and long-term memory involve separate mechanisms and are independently processed. Other treatments, however, influence both memory types similarly, suggesting links between both at the receptor and at the post-receptor level, which should not be surprising as they both deal with nearly the same sensorimotor representations. This review examines recent advances in short- and long-term memory mechanisms based on the effect of intra-hippocampal infusion of drugs acting upon neurotransmitter and signal transduction systems on both memory types.

Synaptic messenger substances in memory processes

Nitric oxide (NO), carbon monoxide (CO), the platelet-activating factor (PAF) and arachidonic acid are released by stimulated neurons, enhance glutamate release at nerve terminals and have been proposed as synaptic messengers involved in plastic phenomena, such as the long-term potentiation of glutamatergic synapses. Long-term potentiation has been suggested to be a basic mechanism of memory processes. The microinjection of inhibitors of the synthesis of NO and CO or of antagonists of the receptors to PAF into brain structures known to be involved in memory (hippocampus, amygdala, entorhinal cortex), during its early phases, causes amnesia. This indicates that NO, CO and PAF modulate the early phases of memory, perhaps by modulating long-term potentiation. In addition, microinjections of a NO releaser or of a soluble form of PAF into the hippocampus produce memory enhancement.

Experiments suggesting a role for the platelet-activating factor in hippocampal and amygdala synapses in memory in rats

Platelet-activating factor (1-O-alky1-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine, PAF) is present in brain, is released from neurons in culture and, in hippocampal slices, enhances glutamate release and long-term potentiation (LTP) through an action on membrane receptors sensitive to the antagonist, BN 52021. This led to the proposal that PAF may be a retrograde messenger in the genesis of LTP. LTP has been, in turn, proposed as a mechanism of memory. Male Wistar rats were implanted bilaterally with cannulae aimed at the amygdala and the dorsal hippocampus. After recovery from surgery, the animals were trained in step-down inhibitory avoidance using a 0.5 mA footshock, and tested for retention 24 h later. BN 52021 (0.5 mug) was amnestic when given into the hippocampus or the amygdala either before or immediately after training but not 30 min later. The findings support the idea that memory of this task depends on the generation of LTP at the time of training in hippocampus and amygdala, and further suggest that PAF is involved in the development of this LTP.

Memory of inhibitory avoidance in the rat is regulated by glutamate metabotropic receptors and by calcium/calmodulin kinase II in the hippocampus

We studied the effect on memory of the bilateral intrahippocampal posttraining infusion of the glutamate metabotropic receptor (mGLUR) agonist, 1S,2R-aminocyclopentane dicarboxylate (ACPD), of the mGLUR antagonist, [RS]-alpha-methyl-4-carboxyphenyl glycine (MCPG), and of the inhibitor of calcium/calmodulin protein kinase II (CaM II), 1-[N,O-Bis (5-isoquinolinesulfonyl)-N-methyl-L-tyrosyl]-4-phenyl piperazine (KN62). Male Wistar rats were implanted with cannulae in the CA1 region of the dorsal hippocampus. After recovery from surgery they were trained in a step-down inhibitory avoidance task and tested for retention 24 h later. Immediately or 180 min after training they received an intrahippocampal infusion of saline (0.5 mul), KN62 (100 mumoles), ACPD (20 nmoles), MCPG (13 nmoles) or of ACPD plus MCPG in 0.5 mul of saline. When given immediately after training, KN62 and MCPG were amnestic and ACPD caused memory facilitation and antagonized the effect od MCPG. When given 180 min after training, the drugs had no effect on memory. The results indicate that the early phase of memory is regulated by mGLURs in the hippocampus and requires CaM II activity. The data support the suggestion that memory involves long-term potentiation in the hippocampus.

Evidence that similar neurotransmitter mechanisms in amygdala, hippocampus and medial septum regulate memory consolidation of avoidance behavior in rats

A injeçäo de ácido DL-amino-5-fosfonopentanóico (AP5) ou escopolamina na amígdala, no septo medial ou no hipocampo, imediatamente após o treino, causa amnésia retrógrada para um aprendizado de esquiva inibitória em ratos. A picrotoxina, no entanto, causa facilitaçäo retrógrada da memória e bloqueia o efeito do AP5 e da escopolamina. O timolol näo tem efeito próprio mas cancela as açöes da picrotoxina. O AP5 é um antagonista de receptores a N-metil-D- aspartato (NMDA) dos aminoácidos excitatórios; a escopolamina é um antagonista dos receptores colinérgicos muscarínicos; a picrotoxina bloqueia o canal de cloro estimulado pelos receptores GABA-A; e o timolol é um antagonista dos ß adrenoreceptores. Os resultados indicam que, na amígdala, no septo medial e no hipocampo, receptores NMDA e muscarínicos säo necessários para a consolidaçäo da memória, receptores GABA-A inibem a açäo dos anteriores, e receptores ß noradrenérgicos modulam a açäo dos receptores GABA-A. A amígdala, o septo medial e o hipocampo operam de forma näo redundante na consolidaçäo da memória